Tras la reconquista de Córdoba por los cristianos el 29 de junio de 1236 la Mezquita fue consagrada como Catedral, bajo la advocación de la Asunción de la Virgen, aunque la Mezquita nunca fue demolida. De hecho, en los primeros años como catedral no experimentó grandes modificaciones, salvo la creación de pequeñas capillas -la primera de la que se tiene constancia es la de San Felipe y Santiago, en 1258– y la concesión a familias destacadas de la ciudad de espacios para la construcción de sus capillas funerarias.
El primer altar y Capilla Mayor fueron situados bajo uno de los lucernarios de Alhakén II, actualmente en la denominada capilla de Villaviciosa, sin alteraciones en la estructura anterior, de forma que la primera obra relevante en el nuevo templo fue la Capilla Real, ubicaba justo detrás del muro occidental de la capilla de Villaviciosa. Se desconoce cuándo se comenzó a construir, pero se sabe que fue terminada en 1371 por Enrique II, quien trasladó a la misma los restos de su padre Alfonso XI y de su abuelo Fernando IV (más tarde, los huesos de ambos monarcas fueron trasladados a la iglesia de San Hipólito de Córdoba en 1736, donde reposan en la actualidad).
A finales del siglo XV, en 1489, se acometió una mejora de la Capilla Mayor con una nueva nave donde estaba la antigua capilla del siglo XIII.
Pero sin duda alguna, la obra más relevante de las llevadas a cabo fue la del crucero de la nueva catedral. Fue el obispo Alonso Marinque de Lara el que propuso construir la nueva catedral porque la anterior se había quedado pequeña. Sin embargo, la idea no fue acogida de forma positiva por el concejo municipal de Córdoba, que temía por el efecto de la obra sobre el edificio. Finalmente, la propuesta de Alonso Marinque, con el visto bueno del emperador Carlos I, se impuso y las obras se iniciaron en el verano de 1523 bajo las órdenes de Hernán Ruiz «El Viejo», que era el maestro mayor de la Catedral y que diseñó la nueva capilla Mayor y el nuevo coro, en el centro geométrico de la edificación, que conocía muy bien.
Hernán Ruiz diseñó una capilla de planta rectangular con tres naves, siendo la central más alta y ancha que las laterales. El espacio se completó con un crucero inscrito, precedido por una nave transversal a los pies y otra igual en la cabecera. La nave central muestra en su arranque arcos formeros, ligeramente apuntados y enmarcados por alfiz. Las naves laterales se cubren con bóvedas de nervaduras y se articulan mediante grupos de tres arcos de la antigua mezquita, que fueron desmontados y adaptados a la nueva obra.
En cuanto al estilo, Hernán Ruiz imprimió a sus primeras intervenciones un estilo gótico muy personal que, según los expertos, interactuó con el edificio musulmán utilizando elementos existentes. La llegada de un nuevo obispo, el salmantino Juan Álvarez de Toledo, influyó decisivamente en el diseño de la Capilla Mayor, en la espectacular bóveda y los cuatro pilares que la sostienen y que son muestra de la influencia renacentista del nuevo obispo.
A la muerte de Hernán Ruiz «El Viejo» en 1547, le sucederá en la dirección de las obras su hijo, Hernán Ruiz «El Joven», quien decidió respetar el estilo de su padre. Coincidiendo con el episcopado de Cristóbal de Rojas realiza la bóveda de la cabecera de la capilla mayor, decorada con lacerías góticas y un programa iconográfico mariano. Él también fue responsable de los muros del transepto y los contrafuertes que sujetan la estructura.
Tras la muerte de Hernán Ruiz II en 1569, las obras del crucero quedaron paralizadas durante treinta años, si bien se siguió trabajando en otros espacios del edificio con la intervención de su hijo, el maestro Hernán Ruiz III. Sería a finales del XVI que el arquitecto Juan de Ochoa se haría cargo del proyecto y el que concluyó la nave de la catedral con el añadido de ciertos aspectos manieristas, como puede verse en la cúpula del crucero construida entre 1599 y 1607.
Concluían así las obras de la nueva Catedral -que no serían las últimas- y que transformarían para siempre la Mezquita árabe. Una transformación que quedó marcada por la célebre frase que según el que fuera canónigo de la catedral de Córdoba Bernando de Alderete pronunció Carlos V: «habéis destruido lo que era único en el mundo, y habéis puesto en su lugar lo que se puede ver en todas partes».